1ilaç

ALTUZAN Konsantre IV Çözeltisi

Roche

 

Etken Maddeler:

Bevasizumab 25 mg/ml

 

Piyasa Şekilleri:

100: 4 ml'lik 1 i.v. çözeltisi içeren ambalajlarda., 400: 16 ml'lik 1 i.v. çözeltisi içeren ambalajlarda.

 

Kullanım Şekli:

5 mg/kg vücut ağırlığı dozuna eşit miktarda Altuzan hacmi çekilir ve toplam hacmi 100 ml steril, pirojensiz %0.9 sodyum klorür içinde seyreltilir. Dekstroz ya da glukoz çözeltileriyle uygulanmamalı ya da bunlarla karıştırılmamalıdır. İntravenöz enjeksiyon veya bolus olarak uygulanmamalıdır. Başlangıç dozu intravenöz enfüzyon halinde 90 dakikanın üzerinde bir zaman periyodunda verilmelidir. İlk enfüzyon iyi tolere edildiği takdirde ikinci enfüzyon 60 dakikalık süre boyunca uygulanabilir. 60 dakikalık enfüzyon da iyi tolere edildiği takdirde sonraki bütün enfüzyonlar 30 dakikalık süre boyunca verilebilirler. Standart Dozaj: Önerilen dozu, her 14 günde bir intravenöz enfüzyon şeklinde verilen 5 mg/kg vücut ağırlığı dozudur. Çocuklardaki ve ergenlik çağındakilerdeki, böbrek bozukluğu olan hastalardaki ve karaciğer bozukluğu olan hastalar üzerindeki güvenilirliği ve etkinliği incelenmemiştir.

 

 

Endikasyonları:

Bevasizumab, 5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak metastatik kolon ve metastatik rektum kanserinin birinci basamak tedavisinde kullanılır. Daha önceki basamaklarda bevasizumab'ın kullanılmadığı durumlarda 5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak ikinci ve sonraki basamaklarda kullanılır.

 

Kontrendikasyonları:

İçerdiği herhangi bir maddeye, Chinese hamster over hücresi ürünlerine veya diğer rekombinant insan veya humanize edilmiş antikorlara aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. Tedavi edilmemiş Santral Sinir Sistemi (SSS) metastazları bulunan hastalarda kontrendikedir.

 

Uyarılar:

Metastatik kolon veya rektum kanserli hastalar bevasizumab ve kemoterapi ile tedavi edildiklerinde gastrointestinal perforasyon gelişme riski artabilir. Gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda bevasizumab kalıcı olarak kesilmelidir. Hipertansiyon insidansında bir artış gözlenmiştir. Klinik güvenirlik verileri hipertansiyon insidansının doza bağımlı olabileceği izlenimini vermektedir. Kontrol edilemeyen hipertansiyonlu hastalar üzerindeki etkisi hakkında bir bilgi yoktur. Bu hastalarda tedavinin başlatılması öncesinde dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında kan basıncının izlenmesi önerilir. Tedavi gerektiren hipertansiyonlu hastalarda yeterli kontrol sağlanıncaya kadar geçici olarak bevasizumabın kesilmesi önerilir. Hipertansif kriz gelişen hastalarda tedavi kalıcı olarak kesilmelidir. Bevasizumab yara iyileşme sürecini olumsuz etkileyebilir. Büyük cerrahi operasyonlardan sonraki 28 gün içinde veya ameliyat yarası tamamen iyileşinceye kadar tedavi başlatılmamalıdır. Tedavi sırasında yara iyileşmesinde komplikasyonlar yaşayan hastalarda, yara tamamen iyileşinceye kadar uygulama durdurulmalıdır. Elektif cerrahi müdahaleler için uygulama durdurulmalıdır. Kemoterapi ile kombine olarak bevasizumab verilen hastalarda serebrovasküler olay, geçici iskemik atak ve miyokard enfarktüsünü içeren arteryel tromboembolizm olaylarının görülme sıklığı daha yüksek olmuştur. Arteryel tromboembolik olaylar gelişen hastalarda tedavi kalıcı olarak kesilmelidir. Bevasizumab+kemoterapi uygulanan, 65 yaş üzerinde ve arteryel tromboembolizm öyküsü bulunan hastalar daha yüksek risk taşımaktadır. Bu hastalarda dikkatli olunmalıdır. Metastatik kolon veya rektum kanserli hastalarda tümörle-ilişkili kanama riski artmış olabilir. Evre 3 veya 4 kanama görülen hastalarda bevasizumab kalıcı olarak kesilmelidir. Tedaviye başlamadan önce konjenital kanama diyatezi, edinilmiş pıhtılaşma bozukluğu bulunan veya tromboemboli tedavisi için tam doz antikoagülan kullanan hastalarda güvenilirlik profili hakkında bilgi yoktur. Bu hastalarda tedavi başlatılırken dikkatli olunmalıdır. Bununla beraber, Tedavi uygulanırken venöz tromboz gelişen hastalar eşzamanlı olarak tam doz varfarin ve bevasizumab ile tedavi edildiklerinde ciddi kanama riskinde artış sergiler gibi görünmemişlerdir. Gebelik kategorisi D'dir. Fetüsün gelişiminde anjiyogenezin kritik bir önem taşıdığı gösterilmiştir. Anjiyogenez inhibisyonu gebelikte istenmeyen bir sonuç doğurabilir. IgG'lerin plasenta engelini aştığı bilinmektedir, fetüste anjiyogenezi inhibe edebilir. Gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Doğurganlık çağındaki kadınlara uygun kontraseptif önlemler almaları önerilir. Kontraseptif önlemlerin son dozu takiben en az 6 ay devam ettirilmesi önerilmektedir. Bevasizumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anneye ait IgG süte geçtiğinden ve bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebileceğinden, kadınlara tedavi sırasında emzirmeyi bırakmaları ve son dozu takiben en az 6 ay boyunca bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

 

Yan Etkileri:

En sık görülen advers etkiler: Gastrointestinal perforasyonlar, hemoraji ve arteryel tromboembolidir. Bevasizumab metastatik kolon veya rektum kanserli hastalardaki ciddi gastrointestinal perforasyon vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Bu olgular nedeniyle iki hasta ölmüş, geride kalan beş hasta iyileşmiş, ancak sadece üç hasta bevasizumab tedavisini tamamlamıştır. Bu olgular arasındaki ortak özellikler ya gastrik ülser hastalığı, tümör nekrozu, divertikülit ya da kemoterapiye bağlı kolitten kaynaklanan karın-içi inflamasyondur. Karın-içi inflamatuvar sürecin ve gastrointestinal perforasyonun bevasizumab ile arasında nedensel bir ilişki kurulamamıştır. Bununla birlikte, karın içi inflamatuvar süreci olan hastaların bevasizumab ile tedavisi sırasında dikkatli davranılmalıdır. Metastatik kolon veya rektum karsinomlu birinci basamak irinotekan için ideal adaylar olmayan hastalarda gerçekleştirilen randomize, çift-kör, aktif-kontrollü bir faz II çalışmada (çalışma AVF2192g), 5-FU/LV+bevasizumab kolunda iki gastrointestinal perforasyon vakası gözlenmesine karşılık, 5-FU/LV+plasebo kolunda gastrointestinal perforasyon vakası gözlenmemiştir. Her iki vakada da perforasyon sigmoid kolon divertikülünde ortaya çıkmıştır. Yara iyileşmesini kötü yönde etkileyebileceği için son 28 gün içinde büyük bir ameliyat geçiren hastalar, metastatik kolon ya da rektum karsinomu Faz III çalışmasında (AVF2107g) çalışma dışında bırakılmışlardır. AVF2107g çalışmasında IFL+bevasizumab kolundaki 173 hasta (Kol 2), bevasizumab tedavisine başlanmadan 28-60 gün önce kanserle ilişkili bir operasyon geçirmiştir. IFL+bevasizumab kolundaki (Kol 2) 40 hasta bevasizumab alırken büyük bir operasyon geçirmiştir ve bunların dördünde postoperatif kanama ya da yara iyileşmesi komplikasyonları ile uyumlu bir advers etki yaşanmıştır. IFL+plasebo kolundaki (Kol 1) büyük bir operasyon geçirmiş olan 25 hastada ise, benzer komplikasyonlar gözlenmemiştir. AVF2192g çalışmasında, 5-FU/LV+plasebo kolunda (Kol 1) 39 hasta ve 5-FU/LV+bevasizumab kolunda (Kol 2) 43 hasta çalışma ilacına başlanmasının 28 ile 60 gün öncesinde kanserle-ilişkili bir ameliyat geçirmiştir. Önceden geçirilen bu büyük ameliyat sonrasındaki 60 gün içinde hiçbir hasta Evre 3/4 yara iyileşmesi ve kanama komplikasyonu yaşamamıştır. Kol 2'deki 15 hasta bevasizumab alırken büyük bir ameliyat geçirmiş, bunlardan 3'ü ameliyat sonrasındaki 60 gün içinde Evre 3/4 yara iyileşme veya kanama komplikasyonu yaşamıştır. Bevasizumab ile tedavi edilen hastalarda hipertansiyon insidansında bir artış gözlenmiştir. Hipertansiyon genellikle anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, diüretikler ve kalsiyum kanal blokerleri gibi oral antihipertansiflerle tedavi edilmiştir. Hipertansiyon, nadiren tedavinin bırakılması veya hastaneye yatırılma ile, bir vakada hipertansif ensefalopati (%0.1) ile sonuçlanmıştır. Çalışma AVF2107g'de, tek başına IFL alan hastaların (Kol 1) %21.7'sinde ve IFL+bevasizumab (Kol 2) alan hastaların %26.5'inde advers etki olarak proteinüri bildirilmiştir. Evre 4 proteinüri görülmemiştir ve evre 2 ile 3 proteinüri insidansları her iki kolda da benzerdir. Bevasizumab ile tedavi edilen tüm hastaların %23.3'ünde advers olay olarak bildirilen proteinüri gözlenmiştir. Proteinüri, klinik bakımdan semptomsuz, geçici ve eser miktarlarda proteinüriden nefrotik sendroma kadar olan farklı şiddetlerde seyretmiştir. Klinik çalışmalarda ortaya çıkan proteinürinin böbrek işlevi bozukluğu ile ilişkili değildir ve tedavinin daimi olarak bırakılması nadiren gerekmiştir. Hipertansiyon hikayesi olan hastalar bevasizumab ile tedavi edildiklerinde proteinüri gelişimi riski artmış olabilir. Tedaviye başlamadan önce ve tedavi süresince idrar analizi çubukları ile proteinürinin takip edilmesi önerilmektedir. Evre 4 proteinüri (nefrotik sendrom) geliştiren hastalarda bevasizumab kullanımı bırakılmalıdır. Genel olarak, bevasizumab ile tedavi edilen hastaların tamamının %4'ünde NCI-CTC Evre 3 ve 4 kanama olguları gözlenmiştir. Çalışma AVF2107g'de, IFL+bevasizumab kolu (%3.1) ve IFL+plasebo kolunda (%2.5) gözlenen Evre 3 ve 4 kanama olgularının insidanslarında anlamlı bir fark bulunmamıştır. Klinik çalışmalarda gözlenmiş olan kanama olguları, ağırlıklı olarak, tümöre bağlı kanamalar ve küçük mukokutanöz kanamalardır. Tümör ile ilişkili kanamalar faz I ve faz II bevasizumab çalışmalarında gözlenmiştir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserli hastalarda, 4'ü ölümcül olmak üzere altı önemli vaka gözlenmiştir. Bu olaylar aniden ortaya çıkmış ve skuamöz hücre histolojisi ve/veya büyük kan damarlarına yakın göğüs merkezinde lokalize tümörü olan hastalarda çok miktarda veya yaygın hemoptizi olarak kendini göstermiştir. Bu vakaların beşinde, bu kanamalardan önce tümör kavitasyonu ve/veya nekrozu oluşmuştur. Tümörle ilgili kanamalar nadiren, gizli santral sinir sistemi (SSS) metastazlı hepatoması olan bir hastadaki SSS kanaması ve nekroze bir uyluk sarkomundan sürekli kan sızması gibi başka tümör tiplerinde ya da bölgelerde görülmüştür. Yapılan tüm klinik çalışmalarda, tedavi edilen hastaların %20-40'ında mukokutanöz kanama görülmüştür. Bu kanamalar çoğunluğu 5 dakikadan daha az süren ve herhangi bir tedaviye gerek kalmadan kendiliğinden duran, NCI-CTC Evre 1 burun kanamalarıdır ve tedavi rejiminde değişiklik yapılmasını gerektirmemiştir. Ayrıca, daha seyrek olarak diş eti ya da vajinal kanamalar gibi farklı bölgelerdeki küçük mukokutanöz kanamalarla da karşılaşılmıştır. Çalışma AVF2107g'de, Kol 1 alan hastaların %16.2'sinde, Kol 2 alan hastaların ise %19.4'ünde tromboembolik olgular yaşanmıştır. Çalışma AVF2107g'de, serebrovasküler olaylar, miyokard enfarktüsü, geçici iskemik ataklar ve diğer arteryel tromboembolik olayları içeren arteryel tromboembolik olay görülme sıklığı Kol 2 verilen hastalarda (%3.3) Kol 1 verilen hastalara (%1.3) kıyasla daha yüksek olmuştur. Çalışma AVF2192g'de de arteryel tromboembolik olay görülme sıklığının Kol 2'de (%10) 5-FU/LV+plasebo koluna (%4.8) kıyasla daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Bevasizumab artı kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda, arteryel tromboembolik olaylar hastaların %1.1'inde ölüme neden olmuştur. Yalnızca kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda, tromboembolik olaylara bağlı ölüm hastaların %0.8'inde (6/741) bildirilmiştir. Serebrovasküler olaylar (geçici iskemik olaylar dahil) kemoterapi ile kombine olarak bevasizumab ile tedavi edilen hastaların %2.2'sinde ve yalnız kemoterapi ile tedavi edilen hastaların %0.5'inde ortaya çıkmıştır. Miyokard enfarktüsü kemoterapi ile kombine olarak bevasizumab ile tedavi edilen hastaların %2.2'sinde ortaya çıkarken, yalnızca kemoterapi ile tedavi edilen hastaların %1.3'ünde gözlenmiştir. Çalışma AVF2107g'de, derin venöz tromboz, pulmoner emboli ve tromboflebiti içeren venöz tromboembolik olaylar ortaya çıkmıştır. Bu olayların hastadaki mevcut kansere, aldıkları sitotoksik kemoterapiye, bevasizumaba veya diğer risk faktörlerine bağlı olup olmadıkları belirlenememiştir. Bir faz III, metastatik meme kanseri kontrollü klinik çalışmasında bevasizumab ile tedavi edilen grupta 7 (%3) konjestif kalp yetmezliği (KKY) bildirilirken, kontrol grubunda sadece 2 vaka (%1) ile karşılaşılmıştır. Bu olguların şiddetleri, semptomsuz sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu azalmasından, hastaneye yatırılmayı ve tedaviyi gerektiren semptomatik KKY'ye kadar değişmektedir. Metastatik kolon ya da rektum kanseri olan hastalarda, bevasizumab tedavisi ile KKY riskinde bir artış gözlenmemiştir. Beş randomize klinik çalışmada, bevasizumab ile tedavi edilen 65 yaş ve altında olanlarla karşılaştırıldığında 65 yaş ve üstünde olanlar serebrovasküler olaylar, geçici iskemik ataklar ve miyokard enfarktüsünü de içeren artmış bir arteryel tromboembolik olay gelişme riski ile ilişkilendirilmiştir. Azalmış nötrofil ve lökosit sayısı ve idrarda protein bulunması bevasizumab kullanımı ile ilişkilendirilebilirler. Tüm klinik çalışmalarda bevasizumab ile tedavi edilen hastalarda, nötrofil ve lökosit sayılarındaki düşüşler en sık gözlenen evre 3 ve 4 laboratuvar anormallikleridir. Bevasizumab ile kemoterapi ile birlikte veya kemoterapisiz tedavi edilen hastaların >=%5'inde görülen Evre 3 ve 4 laboratuvar anormallikleri, bütün çalışmalarda, azalmış nötrofil ve lökosit sayıları, idrarda protein mevcudiyeti, düşük kan potasyum ve fosfor seviyeleri, artmış kan glukozu ve alkalen fosfataz seviyeleridir. AVF2192g çalışmasında, ortaya çıkan laboratuvar anormallikleri artmış kan şekeri, azalmış hemoglobin, azalmış kan sodyumu ve artmış kan potasyumunu içermiştir.

 

İlaç Etkileşimleri:

Çalışma AVF2107g'de, IFL'yi (Irinotekan/5-Florourasil/Lökovorin) tek başına alan hastalardaki ve bevasizumab ile kombine olarak alan hastalardaki irinotekan konsantrasyonları benzer olmuştur. Bir grup hastada (yani her bir tedavi kolunda yaklaşık 30 hastada) irinotekan'ın aktif metaboliti SN38'in konsantrasyonları analiz edilmiştir. SN38 konsantrasyonları IFL ve bevasizumab kombinasyonu alan hastalarda tek başına IFL alanlar ile karşılaştırıldığında %33 daha yüksek bulunmuştur. Gözlenen artışın bevasizumaba bağlı olup, olmadığı kesinlik kazanmamıştır. Bu hastalarda ishal ve lökopeni advers etkilerinde (irinotekan'ın bilinen aşırı ilaç reaksiyonlarında) küçük bir artış vardır ve ayrıca IFL+bevasizumab ile tedavi edilen hastalarda irinotekan ile ilgili daha fazla doz azaltılması rapor edilmiştir. Bevasizumab ve irinotekan kombinasyon tedavisi sırasında şiddetli ishal, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda irinotekan prospektüsünde de belirtildiği şekilde irinotekan doz modifikasyonuna gidilmelidir. Başka antineoplastik ajanlar ile formal ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, mevcut veriler bevasizumabın, 5-florourasil, karboplatin, paklitaksel ve doksorubisinin farmakokinetiklerini etkilemediğini düşündürmektedirler.