1ilaç

CERTICAN Tablet

Novartis

 

Etken Maddeler:

Everolimus

 

Piyasa Şekilleri:

0.25 mg (Suda Çözünür Tablet): 60 tablet, 0.75 mg: 60 tablet, 0.25 mg: 60 tablet içeren blister ambalajlarda.

 

Kullanım Şekli:

Erişkinler: Böbrek veya kalp nakledilen genel hasta popülasyonundaki başlangıç dozunun, transplantasyondan hemen sonra verilmek üzere günde 2 defa 0.75 mg olması önerilmektedir. Günlük Certican dozu, 2 defada ve her zaman için aç ya da tok karnına, emülsiyon için siklosporinle aynı zamanda, ağızdan verilmelidir. Certican yalnızca oral kullanım içindir. Bir bardak suyla bütün olarak yutulmalıdır. Tablet yutamayan hastalarda kullanılmak üzere Certican suda çözünür tablet formülü kulllanılır. Certican tedavisi sırasında kullanılan dozun; elde edilen kan düzeylerine, tolerabiliteye, bireysel cevaba, birlikte kullanılan diğer ilaçlarda yapılan değişikliklere ve klinik duruma göre ayarlanmasına ihtiyaç duyulabilir. Doz ayarlamaları, 4-5 günlük aralarla yapılmalıdır. Çocuklarda ve ergenler: Certican'ın bu yaş gruplarında kullanılmasını önerilmesini destekleyen yeterli veriler yoktur. Ancak böbrek nakledilen pediyatrik hastalarda sınırlı bilgiler mevcuttur. 65 yaşının üzerinde bulunan hastalardaki klinik deneyim sınırlıdır. Verilerin sınırlı olmasına rağmen everolimusun 65-70 yaşında olan hastalardaki farmakokinetiğinde, daha genç hastalara kıyasla herhangi bir fark gözükmemektedir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Hafif-orta şiddette (Child-Pugh Sınıf A veya B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda, bilirubin düzeyi >2 mg/dl, albümin düzeyi <3.5 g/dl, protrombin zamanı >1.3 INR (>4 saniye uzama) değişikliklerinden ikisi mevcutsa, everolimus dozu, normalin yaklaşık yarısına düşürülmelidir. Daha başka doz titrasyonu, terapötik ilaç izleme sonuçlarına göre yapılmalıdır. Everolimus, şiddetli (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir. Certican, tam doz siklosporinle birlikte uzun süre kullanılmamalıdır. Böbrek nakledildikten sonra Certican ile tedavi edilen hastalarda siklosporine maruz kalımın azalmasına, böbrek fonksiyonlarının daha iyi olması eşlik eder. Siklosporine maruz kalımın azaltılmasına, transplantasyondan 1 ay sonra başlanmalıdır. İlk 4 hafta 1000-1400 ng/ml, 5.-8. haftalarda 700-900 ng/ml, 9.-12. haftalarda 550-650 ng/ml, 13.-52. haftalarda 350-450 ng/ml kullanılır. Gerek everolimus gerekse siklosporin konsantrasyonlarının, transplantasyonu izleyen erken dönemde terapötik sınırların altına düşmemesi, etkinlik konusunda başarısızlıkla karşılaşılma riskinin minimal düzeye indirilebilmesi açısından önemlidir. Siklosporin dozunun azaltılmasına girişmeden önce, tam kan örneğinde doz-öncesi ölçülen (C0) everolimus konsantrasyonlarının mililitrede en az 3 nanogram olduğuna emin olmak gerekir. Kalp transplantasyonundan sonra idame dönemi içerisinde bulunan hastalardaki siklosporin dozu; böbreklerin daha iyi fonksiyon görmesini sağlamak amacıyla, tolere edilebildiği kadar azaltılmalıdır. Eğer böbrek fonksiyonundaki bozukluk ilerleyici tabiattaysa ya da hesaplanan kreatinin klirensi <60 ml/dakika ise, tedavi rejiminde de ayarlamaya gidilmelidir. Kalp nakledilmiş hastalarda kullanılacak siklosporin dozu, doz-öncesi kan siklosporin düzeylerine (C0) dayandırılabilir. Everolimusun basiliksimab ile birlikte kullanılmasıyla ilgili deneyimler sınırlıdır.

 

 

Endikasyonları:

Everolimus etkisini, T-hücresine spesifik interlökinler (IL-2 ve IL-15) tarafından yönlendirilen, antijen etkisiyle aktive olmuş T hücrelerinin çoğalmasını ve dolayısıyla da klonlanmasını inhibe ederek gösterir. Everolimus, allojenik böbrek veya kalp nakledilen ve düşük-orta dereceli immünolojik riski bulunan erişkin hastalarda organ reddine karşı korunma amacıyla kullanılır. Everolimus, mikroemülsiyon için siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılmalıdır.

 

Kontrendikasyonları:

Everolimus, sirolumus veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

 

Uyarılar:

Klinik çalışmalar sırasında; mikroemülsiyon için siklosporin, basiliksimab ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılmıştır. Bunların dışında kalan diğer immünosupresiflerle kombinasyon şeklinde kullanılması araştırılmamıştır. Everolimusun şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir. Everolimusun tam kandaki C0 (doz-öncesi) konsantrasyonlarının, karaciğer bozukluğu olan hastalarda yakından izlenmesi önerilir. Everolimus dahil immünosupresif ilaçları kullanan hastalarda, lenfoma ve özellikle deriyi ilgilendiren diğer habis hastalıkların gelişme riski artmıştır. Bu nedenle hastalar, deri neoplazmaları açısından düzenli aralıklarla izlenmeli ve ultraviyole ışık ve güneş ışığı konusunda uyarılmalıdır. Aşırı immünosupresyon, özellikle fırsatçı patojenler tarafından meydana getirilenler olmak üzere infeksiyonlara zemin hazırlar. Bu bağlamda, ölümle sonuçlanan infeksiyonlar ve sepsis bildirilmiştir. Yapılan klinik çalışmalarda, transplantasyonu izleyen 12 ay boyunca, Pneumocystis jiroveci (carinii) pnömonisine karşı antibiyotik profilaksisi uygulanmıştır. Özellikle sitomegalovirüs hastalığı riski yüksek vakalarda olmak üzere transplantasyonu izleyen 3 ay süreyle CMV profilaksisi önerilmiştir. Transplantasyon uygulanan hastalarda everolimusun, mikroemülsiyon için siklosporinle birlikte kullanılmasına, serum kolesterol ve trigliserid düzeylerinde, tedavi gerektirebilen yükselmeler eşlik etmiştir. Böbrek fonksiyonunun bütün hastalarda düzenli aralıklarla izlenmesi önerilir. Serum kreatinin düzeyleri yükselen hastalarda, immünosupresif tedavide gerekli ayarlamalar yapılması ve özellikle de siklosporin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Galaktoz intoleransı, şiddetli laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi genetik bozuklukları olan hastalar, bu ilacı kullanmamalıdır. Gebelik kategorisi C'dir. Embriyotoksisite/fetotoksisite dahil üreme toksisitesi üzerinde insanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara, everolimus tedavisi sırasında ve bu tedavinin durdurulmasını izleyen sekizinci haftanın sonuna kadar, etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmelidir. Everolimusun insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Everolimus kullanan kadınlar bu nedenle, bebeklerini emzirmemelidir. Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

 

Yan Etkileri:

Böbrek veya kalp nakledilmiş hastalarda yapılan faz III klinik çalışmalar sırasında karşılaşılan advers ilaç reaksiyonları: Sık sık (>%10): Lökopeni (1), hiperkolesterolemi, hiperlipidemi. Yaygın (>%1-<%10): Virüs, bakteri ve mantar infeksiyonları, sepsis, trombositopeni (1), anemi (1), koagülopati, trombotik trombositopenik purpura/hemolitik üremik sendrom, hipertrigliseridemi, hipertansiyon, lenfosel (2), venöz tromboembolizm, pnömoni, karın ağrısı, ishal, bulantı, kusma, akne, ameliyat yarası komplikasyonları, ödem, ağrı, idrar yolu enfeksiyonları. Seyrek (>%0,1-<%1): Yara infeksiyonu, hemoliz, pnömonit, hepatit, karaciğer bozuklukları, sarılık, karaciğer fonksiyon testlerinin anormal sonuçlanması (3), erkeklerde hipogonadizm (testosteron düzeylerinin azalması, luteinizan hormon düzeylerinin yükselmesi), deri döküntüsü, miyalji, karaciğer fonksiyon testi anormallikleri (3), renal tübüler nekroz (2), piyelonefrit. (1- Günde 3 mg everolimus kullanan hastalarda doza bağlı bir etki saptanmış ya da insidansın, istatistik anlam taşıyacak şekilde yüksek olduğu görülmüştür. 2- Böbrek transplantasyonunda. 3- Gamma-glutamil transferaz, AST ve ALT yükselmesi.) Kontrol gruplarına yer vererek yapılan ve hastaların en az 1 yıl boyunca izlendiği klinik çalışmalarda, diğer immünosupresif ilaçlarla birlikte günde 1.5 mg veya 3 mg everolimus kullanan hastaların %1.4'ünde lenfoma veya lenfoproliferatif hastalık gelişmiştir. Bu hastaların %1.3'ünde habis deri neoplazmaları %1.2'sinde diğer tip habis hastalıklar görülmüştür. Advers olayların ortaya çıkması, immünosupresif tedavinin derecesine ve süresine bağlı olabilir. Temel çalışmalar sırasında mikro emülsiyon şeklindeki siklosporinle birlikte everolimus kullanan hastalarda serum kreatinin düzeylerinin, kontrol grubuna kıyasla daha sık yükseldiği görülmüştür. Mikroemülsiyon için siklosporin dozunun azaltılmasına eşlik eden advers olayların bir bütün olarak insidansında düşme kaydedilmiştir.

 

İlaç Etkileşimleri:

Everolimus öncelikle karaciğerde sitokrom P450 enzim sisteminin 3A4 izoformu (CYP3A4) tarafından, az miktarda olmak üzere barsak duvarında metabolize edilir ve çok sayıda ilaç için boşaltma pompası (efflux pump) ödevini üstlenen PgP'nin bir substratıdır. Bu durumda CYP3A4 ve/veya PgP üzerinde etki gösteren ilaçlar, everolimusun emilimini ve daha sonraki metabolizmasını etkileyebilir. Everolimusun güçlü 3A4 inhibitör veya indüktörleriyle kullanılması önerilmez. PgP inhibitörleri everolimusun barsak hücrelerinden kan dolaşımına verilmesini azaltabilir ve kandaki everolimus konsantrasyonlarını artırabilir. Everolimus, CYP3A4 ve CYP2D6'yı in vitro kompetitif olarak inhibe ettiğinden, bu izoformlar tarafından metabolize edilen ilaçların konsantrasyonlarını yükseltebilir. Everolimusun, CYP3A4 ve CYP2D6 tarafından metabolize edilen, terapötik penceresi dar ilaçlarla birlikte kullanılması sırasında, bu nedenle ihtiyatlı olmak gerekir. Everolimusun bütün in vitro etkileşim çalışmaları, beraberinde siklosporin olmaksızın yapılmıştır. Siklosporinle (CYP3A4/PgP inhibitörü) birlikte kullanılması, everolimusun biyoyararlanım oranını, istatistik anlamı olacak şekilde yükseltmiştir. Sağlıklı denekler üzerinde yapılan bir tek-doz çalışmasında, birlikte kullanılan, mikroemülsiyon için siklosporin, everolimusun tek başına kullanılmasına kıyasla AUC değerini %46-365 arasında değişmek üzere ortalama %168; maksimal plazma konsantrasyonunu (Cmax) ise %25-158 arasında değişmek üzere ortalama %82 oranında yükseltmiştir. Birlikte kullanılan siklosporin dozu değiştirilecek olursa, everolimus dozunda ayarlama yapılması da gerekebilir. Everolimus, böbrek veya kalp transplantasyonundan sonra mikroemülsiyon için siklosporin kullanan hastalarda, siklosporin farmakokinetiği üzerinde minör etkiye sahiptir. Sağlıklı deneklere çok sayıda rifampisin (CYP3A4 indüktörü) dozunun ardından tek doz everolimus verilmesi, everolimus klirensini yaklaşık 3 misli artırmış; Cmax ve AUC değerlerini ise sırasıyla %58-63 oranında azaltmıştır. Sağlıklı deneklere atorvastatin (CYP3A4- substratı) veya pravastatinle (PgP-substratı) birlikte tek doz everolimus verilmesi; atorvastatin, pravastatin ve everolimus farmakokinetiğini etkilememiş; plazmadaki total HMG-CoA redüktaz aktivitesinin klinik önem taşıyacak şekilde etkilenmesine yol açmamıştır. Ancak bu sonuçlar, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri için geçerli sayılamaz. Ilımlı CYP3A4 ve PgP inhibitörleri; örneğin flukonazol gibi antifungal ilaçlar, eritromisin gibi makrolid sınıfı antibiyotikler, verapamil, nikardipin ve diltiazem gibi kalsiyum kanal blokerleri, nelfinavir, indinavir, amprenavir gibi proteaz inhibitörleri, kandaki everolimus düzeylerini artırabilir. CYP3A4 indüktörleri, (Hypericum perforatum, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin gibi antikonvülsan ilaçlar, efavirenz, nevirapin gibi anti HIV ilaçları) everolimusun metabolizmasını artırarak kandaki everolimus düzeylerini azaltabilir. Greyfurt ve greyfurt suyu, sitokrom P450 ve PgP aktivitelerini etkilediğinden, tüketilmemelidir. İmmünosupresif ilaçlar aşı karşısındaki reaksiyonu etkileyebilir ve everolimus tedavisi sırasındaki aşılanma, daha az etkili olabilir. Canlı aşılar kullanılmamalıdır.