1ilaç

ARAVA Film Tablet

AVENTİS FARMA

 

Etken Madde(ler):

Leflunomid

 

Piyasa Şekilleri:

100 mg: 3 film tablet içeren blister ambalajlarda, 20 mg: 30 film tablet içeren cam şişelerde, 10 mg: 30 film tablet içeren cam şişelerde.

 

Kullanım Şekli:

ALT (SGPT) başlangıçta ayda bir veya daha sık aralıklarla olmak üzere haftada bir kontrol edilmelidir. Tedaviye başlamadan önce, tedavinin ilk 6 ayı boyunca 2 haftada bir ve daha sonra da 8 haftada bir lökosit formülü ve trombosit de dahil olmak üzere tam kan sayımı yapılmalıdır. Tedaviye 3 gün süreyle günde bir kez 100 mg’lık bir yükleme dozu ile başlanır. Önerilen idame dozu günde bir kez 10 mg ila 20 mg leflunomiddir. Terapötik etki genel olarak 4 ila 6 hafta sonra başlar ve 4-6 aylık bir süreye kadar daha da artabilir.

 

 

Endikasyonları:

Aktif romatoid artriti olan erişkin hastaların tedavisinde "hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç" (DMARD) olarak belirti ve semptomların azaltılmasında radyolojik erozyonlar ve eklem aralığı daralmasıyla belirgin yapısal hasarın inhibisyonunda ve fiziksel fonksiyonların düzeltilmesinde endikedir. Hepatotoksik ya da hematotoksik DMARD'larla (örn. metotreksat) yapılan yakın tarihli veya eş zamanlı tedaviler ciddi yan etki riskinde artışla sonuçlanabilir; bu nedenle leflunomid tedavisine başlanırken yarar/risk oranı gözönüne alınarak dikkatle değerlendirilmelidir. Leflunomidden diğer bir DMARD'a geçerken ilacın organizmadan arınma (wash-out) prosedürünün izlenmemesi, bu değişiklikten uzun bir süre sonra dahi ciddi yan etki riskini artırabilir.

 

Kontrendikasyonları:

Leflunomide karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda (özellikle daha önce geçirilmiş Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme) kullanılmamalıdır. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar; ağır immün yetmezlik durumları olan, örneğin AIDS hastaları; kemik iliği fonksiyonu belirgin biçimde bozulmuş olan ya da romatoid artrit dışındaki nedenlerle belirgin anemisi, lökopenisi, nötropenisi ya da trombositopenisi olan hastalar; ciddi enfeksiyonları olan hastalar; yeterli klinik deneyim bulunmadığından, orta dereceli-ağır böbrek yetmezliği olan hastalar; nefrotik sendromdaki gibi ağır hipoproteinemisi olan hastalar; gebe kadınlar ya da leflunomid ile tedavi sırasında ve sonrasında aktif metabolitin plazma düzeyleri 0.02 mg/l olduğu sürece güvenilir bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir. Laktasyon dönemindeki kadınlar, leflunomid kullanımı sırasında çocuklarını emzirmemelidir. Bu yaş grubunda güvenilirliği ve etkinliği araştırılmamış olduğundan, 18 yaşın altındaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

 

Uyarılar:

Tedaviye başlanmadan önce gebelik dışlanmalıdır. Şiddetli immün yetmezliği, kemik iliği displazisi veya şiddetli, kontrol edilemeyen enfeksiyonları olan hastalara önerilmemektedir. Leflunomid kullanan hastalarda nadir olarak pansitopeni olguları bildirilmiştir. Bu olguların bir çoğunda, hastalar metotreksat veya diğer immünsupresif ajanları birlikte kullanmış veya yakın zamanda bu tür tedavileri kesmişlerdi. Bazı durumlarda hastalarda, önceden belirgin hematolojik anomali mevcut idi. Bu grup hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalı ve sıklıkla klinik ve hematolojik açıdan izleme yapılmalıdır. Leflunomid kullanan hastalarda kemik iliği supresyonu tespit edildiğinde, tedavi kesilmeli ve leflunomidin aktif metabolitinin plazma konsantrasyonunu düşürmek üzere kolestiramin veya aktif kömür kullanılmalıdır. Leflunomidden, hematolojik süpresyon potansiyeli olan başka bir antiromatizmal ajana geçiş kararı verildiğinde, her iki ilacın sistemik maruziyeti artacağından, hematolojik toksisite açısından hastalar izlenmelidir. Kolestiramin veya aktif kömür ile arınma bu riski azaltabilir ancak eğer hasta leflunomid tedavisine cevap veriyor ise hastalığın kötüleşmesine sebep olabilir. Hastalarda çok nadir olarak Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz olguları bildirilmiştir. Böyle bir durum geliştiğinde tedavi kesilmeli ve ilaç arınma prosedürü başlatılmalıdır. Belirgin sayıda hastada yapılan klinik çalışmalarda, leflunomid ile tedavide başlıca ALT ve AST olmak üzere karaciğer enzimlerinde yükselmeler görülmüştür. Bu etkiler genellikle geri dönüşümlü olmuştur. Çoğu transaminaz yükselmeleri hafif (normalin üst sınırının iki katına eşit veya daha az) olmuş, genellikle tedavi sırasında düzelmiştir. Belirgin yükselmeler (normalin üst sınırının üç katından fazla) az sıklıkla görülmüş, dozun azaltılmasıyla veya tedavinin kesilmesiyle düzelme sağlanmıştır. ALT (SGPT) başlangıçta ve aylık periyotlarla, daha sonra kişinin klinik durumuna göre belirlenecek sürelerde takip edilmelidir. Normalin üst sınırının 2 katının üstündeki ALT yükselmelerinde dozun 10 mg'a düşürülmesi ile tedavi sürdürülebilir. Dozun azaltılmasına karşılık ALT yükselmeleri normalin üst sınırının 2 katından fazla ancak üç katından küçük veya üç katına eşit olursa, tedaviye devam edilmek istendiğinde karaciğer biyopsisi yapılması önerilir. Dozun azaltılmasına karşılık ALT yükselmeleri normalin üst sınırının üç katından fazla olursa tedavi kesilmeli ve kolestiramin kullanılmalıdır. Alkalen fosfataz ve bilirubin yükselmeleri nadiren gözlenmiştir. Hepatit B veya C virüs enfeksiyonu veya belirgin karaciğer yetmezliği olan hastalarda, hepatotoksisite riski olasılığı arttığından ve ilacın aktivasyonunda, eliminasyonunda ve metabolizasyonunda karaciğerin rolünden dolayı kullanılması önerilmez. Başlıca lenfoproliferatif bozukluklar olmak üzere malignite riski, bazı immunsüpresif ilaçların kullanımı ile artar. Leflunomid ile immunsüpresyon için bir potansiyel vardır. Yapılan klinik çalışmalarda malignitelerin ve lenfoproliferatif bozuklukların insidansında görünür bir artış olduğu belirtilmemiştir ancak artan bir risk olup olmadığını belirlemek için daha fazla ve uzun dönemli klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Hayvan çalışmalarına dayanarak, gebelerde leflunomid fetal ölüm riskini veya teratojenik etkileri arttırabilir. Tedaviye başlanmadan önce hastalar, fetus üzerindeki ciddi risk potansiyeli konusunda bilgilendirilmelidir. Arınma prosedürünün uygulanması yoluyla mensin ilk gecikmesinde aktif metabolitin kan düzeyinin hızla düşürülmesiyle fetusun leflunomidden etkilenme riskinin azaltılabilmesi olasıdır. Tedavi bırakıldıktan sonra 0.02 mg/l'den düşük tayin edilemeyen plazma düzeylerini sağlamak için; 11 gün süreyle günde 3 kez 8 g kolestiramin verilir ve en az 14 gün arayla iki ayrı testle plazma düzeylerinin 0.02 mg/l'nin altında olduğu doğrulanır. Plazma düzeyleri 0.02 mg/l'den yüksek ise ilave kolestiramin uygulaması düşünülmelidir. Arınma prosedürü uygulanmazsa, leflunomidin aktif metabolitinin plazma düzeyleri yaklaşık 2 yıl sonra 0.02 mg/l'nin altına düşebilir. Klinik açıdan gerekirse, arınma prosedürleri tekrar edilebilir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda, kullanımı ile ilgili olarak klinik deneyim yoktur. Bu grup hastalarda ilacın kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Tedavi altındayken canlı aşılarla yapılan aşılama önerilmemektedir. Erkeğe bağlı fetal toksisite riskinin artmasına ilişkin spesifik veriler bulunmamaktadır. Olası herhangi bir riski en aza indirgemek için, çocuk sahibi olmak isteyen erkekler leflunomid kullanımının kesilmesi ve 11 gün süreyle günde 3 kez 8 g kolestiramin kullanılması gerektiğini dikkate almalıdırlar.

 

Yan Etkileri:

Genel olarak; ağrı, ateş (%1-10). Ürogenital sistem; albuminüri, hematüri, vajinal monoliazis (%1-10). Kardiyovasküler sistem; kan basıncında artış (genellikle hafif), palpitasyon, taşikardi (%1-10). Gastrointestinal sistem, karaciğer; diyare, bulantı, kusma, iştahsızlık, oral mukozadaki rahatsızlıklar (örn. aftöz stomatit, ağız ülserasyonu, oral monoliazis), abdominal ağrı, karaciğer parametrelerinin yükselmesi (transaminazlar [özellikle ALT], daha az sıklıkla gamma- GT, alkalen fosfataz, bilirubin) (%1-10), hepatit, sarılık/kolestazis ve çok nadir, ölümcül olabilen karaciğer yetmezliği ve akut hepatik nekroz gibi çeşitli karaciğer hasarı (%0.01-0.1). Metabolik ve <a href="../../Sozluk/B/beslenme_bozukluklari.html">beslenme bozuklukları</a>; kilo kaybı (genellikle önemsiz), periferik ödem (%1-10), hipokalemi (%0.1-1). Sinir sistemi; baş ağrısı, sersemlik, asteni, parestezi (%1-10), tad bozuklukları, anksiyete (%0.1-1). İskelet ve kas sistemi; tenosinovit, miyalji (%1-10), tendon yırtılması (%0.1-1). Cilt ve ekleri; saç dökülmesinde artma, ekzema, fungal dermatit, herpes simpleks, herpes zoster, ciltte kuruluk (%1-10), Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme (%0.01 veya daha azı). Alerji; hafif alerjik reaksiyonlar (makülopapuler kızarıklıklar ve kaşınma dahil) (%1-10), ürtiker (%0.1-1), ağır anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar (%0.01 veya daha azı). Kan ve lenf sistemi; lökopeni (lökositler >2 G/l) (%1-10) , anemi, hafif trombositopeni (trombositler <100 G/l) (%0.1-1), eozinofili, lökopeni (lökositler <2 G/l), pansitopeni (muhtemelen antiproliferatif mekanizma ile) (%0.01-0.1), agranülositoz (%0.01 veya daha azı). Potansiyel olarak miyelotoksik ajanların yakın zamanda, birlikte ya da daha sonra kullanımı daha yüksek hematolojik etki riskiyle ilişkili olabilir. Genel enfeksiyon insidansı artabilir (özellikle rinit, bronşit ve pnömoni). İmmünosupresif ilaçlarla tedavilerin enfeksiyonlara duyarlılığı arttırdığı bilinmektedir. Bazı immünosupresif ilaçların kullanımı ile malignensi, özellikle de lenfoproliferatif hastalık riski artmaktadır. Hafif hiperlipidemi oluşabilir. Ürik asit düzeyleri genellikle azalır. Klinik anlamı saptanamamış olan laboratuvar bulguları LDH ve KK’da (kreatinin kinaz) hafif artışlardan oluşur. Hafif hipofosfatemi sık olarak ortaya çıkmaz. Sperm konsantrasyonunda, total sperm sayısında ve hızlı ilerleyici motilitede marjinal (geri dönüşümlü) azalmalar göz ardı edilemez. Leflunomidin aktif metaboliti olan A771726’nın genellikle 1-4 haftalık uzun bir yarılanma ömrü vardır. Leflunomidin şiddetli bir istenmeyen etkisi oluştuğu ya da diğer herhangi bir nedenle A771726’nın hızla vücuttan arındırılması gerektiği taktirde arınma prosedürü izlenmelidir. Bu prosedür klinik olarak gerekli olduğu şekilde tekrarlanabilir. Stevens-Johnson sendromu ya da toksik epidermal nekroliz gibi ağır immünolojik/alerjik reaksiyonlardan kuşkulanıldığında tam bir arınma şarttır.

 

İlaç Etkileşimleri:

Kolestiramin veya aktif kömür kullanımının leflunomidin aktif metabolitinin plazma konsantrasyonlarında hızlı ve önemli düşüşe yol açtığı gösterilmiştir. Leflunomid, hepatotoksik maddelerle birlikte kullanıldığında yan etkiler artabilir. Bu durum hepatotoksik ilaçların kullanılmasından sonra bir arınma dönemi olmadan, leflunomid ile tedaviye başlandığında da olabilir. Leflunomidin aktif metaboliti, %13-%50 oranlarında, diklofenak’ın ve ibuprofen’in serbest fraksiyonunun klinik aralıktaki konsantrasyonlarında artışlara sebep olur. Leflunomidin aktif metabolitinin, %13-%50 oranlarında, tolbutamidin serbest fraksiyonunun klinik aralıktaki konsantrasyonlarında artışlara sebep olduğu gösterilmiştir. Çoğul rifampin dozları kullanan bireylere aynı zamanda tek bir doz leflunomid verilmesini takiben sadece leflunomid verilenlere göre, leflunomidin aktif metabolitinin doruk düzeyleri yaklaşık % 40 oranında artmıştır. Rifampini birlikte kullanan hastalar dikkatle izlenmelidir.